簡單固相合成裝置實驗圖

⑴ 多肽固相合成法的誕生

多肽合成研究已經走過了一百多年的光輝歷程。1902年，Emil Fischer首先開始關注多肽合成，由於當時在多肽合成方面的知識太少，進展也相當緩慢，直到1932年，Max Bergmann等人開始使用苄氧羰基(Z)來保護α-氨基，多肽合成才開始有了一定的發展。
到了20世紀50年代，有機化學家們合成了大量的生物活性多肽，包括催產素，胰島素等，同時在多肽合成方法以及氨基酸保護基上面也取得了不少成績，這為後來的固相合成方法的出現提供了實驗和理論基礎。
1963年，Merrifield首次提出了固相多肽合成方法(SPPS)，這個在多肽化學上具有里程碑意義的合成方法，一出現就由於其合成方便，迅速，成為多肽合成的首選方法，而且帶來了多肽有機合成上的一次革命，並成為了一支獨立的學科——固相有機合成(SPOS)。因此，Merrifield榮獲了1984年的諾貝爾化學獎。Merrifield經過了反復的篩選，最終摒棄了苄氧羰基(Z)在固相上的使用，首先將叔丁氧羰基(BOC)用於保護α-氨基並在固相多肽合成上使用，同時，Merrifield在60年代末發明了第一台多肽合成儀，並首次合成生物蛋白酶，核糖核酸酶(124個氨基酸)。
1972年，Lou Carpino首先將9-芴甲氧羰基(FMOC)用於保護α-氨基，其在鹼性條件下可以迅速脫除，10min就可以反應完全，而且由於其反應條件溫和，迅速得到廣泛使用，以BOC和FMOC這兩種方法為基礎的各種肽自動合成儀也相繼出現和發展，並仍在不斷得到改造和完善。同時，固相合成樹脂，多肽縮合試劑以及氨基酸保護基，包括合成環肽的氨基酸正交保護上也取得了豐碩的成果。