富馬酸二甲酯合成實驗裝置圖

『壹』 富馬酸二甲酯的生產方法

1、硫酸催化合成DMF
不含富馬酸二甲酯的乾燥劑
硫酸作為催化劑是經典的合成法,產品收率可以達到92%〔4，8，9〕，雖然這種方法簡單收率高，但是，由於硫酸的腐蝕性，會引起副反應，且有三廢污染等缺點。
2、對甲苯磺酸催化合成DMF
甲苯磺酸作為催化劑合成DMF，產品產率為67%左右。對甲苯磺酸是一種有機酸，雖然其對設備的腐蝕性和三廢比較少、不易引起副反應、產品色澤好、價廉易得、易於保存運輸和使用，用量少，活性高，但是產率比較低等缺點。
3、樹脂催化合成DMF
強酸性陽離子交換樹脂早在20世紀50年代就開始用於一些酯化反應中，生成的酯色度低，後處理方便，可重復使用，對設備無腐蝕性，不產生三廢，極有工業使用價值。使用強酸性離子交換樹脂作為催化劑合成DMF，其產率可達到91.4%。
4、固體超強酸催化合成DMF
固體超強酸催化合成富馬酸二甲酯超強酸是酸強度比100%硫酸更強的酸。固體超強酸具有不腐蝕設備、不污染環境、不怕水、耐高溫、反應活性高、選擇性好、製造容易、在反應體系中易分離、不易中毒等優點,同時可以重復使用,因而具有一定的工業應用價值。
5、氯化鐵催化合成DMF
譜尼測試提供富馬酸二甲酯檢測服務
結晶氯化鐵催化合成富馬酸二甲酯結晶氯化鐵（FeCI3·6H2O）是一種價廉易得的化合物，利用它催化合成富馬酸二甲酯，腐蝕小，三廢污染較輕，操作方便，有一定應用價值,其有利應用條件是：當催化劑0.8g，富馬酸58g，甲醇20ml，，即摩爾比為0.06∶1∶10，迴流4h，得白色結晶產品，收率達61.7%〔13〕。
6、雜多酸催化合成DMF
雜多酸是由兩種以上無機含氧酸縮合而成的多元酸,它不僅具有多元酸和多電子還原能力,而且其酸性和氫化還原性可以通過變換組成元素在很大范圍內系統地調節。它對許多反應具有高的催化活性和選擇性,並且不揮發,對熱穩定、污染少、可以大大減輕對設備的腐蝕,能夠再生和重復使用。
7、稀土化合物催化合成DMF
稀土化合物是我國易得、資源豐富的化合物,開發稀土化合物的利用很有經濟價值。李曉莉等利用三氧化二釹(Nd2O3)催化合成了富馬酸二甲酯，當15g富馬酸,30ml甲醇，三氧化二釹用量為3%，迴流4h，得產品收率90%〔15〕。
8、BF3·(C2H5)2O催化合成DMF
三氟化硼(BF3)是強的電子接受體，強的Lewis酸，能夠與供電子的羧酸中羧基形成復合物，使羧基中的碳帶更多的正電荷，但BF3是氣體，故催化酯化反應的進行，常利用其與醇或醛等形成釒羊鹽而使用。
9、富馬酸酯化法。直接以富馬酸為原料，在催化劑存在下與甲醇一步合成DMF。催化劑有三氟化硼、六水氯化鐵（FeCl3·6H2O）、硫酸或磷酸，收率高達92%。也可以陽離子樹脂催化劑，採用催化精餾技術，於80-85℃下酯化反應5h。
10、馬來酸異構酯化法。馬來酸與甲醇在催化劑作用下，異構化、酯化得到DMF，催化劑有HCl-H2SO4和磷鎢酸。用HCl-H2SO4作催化劑時，反應實際分兩步進行，即HCl催化異構化反應和H2SO4催化酯化反應。馬來酸與濃鹽酸、水一起迴流30min，得到91%的富馬酸；富馬酸與甲醇、濃硫酸一起迴流12h，得到91.9%的產品。磷鎢酸時復合催化劑，同時催化異構化和酯化反應。馬來酸與甲醇，在磷鎢酸存在下，迴流4h，得89.4%的產品。(3)糖醛氧化酯化法。以糖醛為原料，合成分兩步進行。首先糖醛在V2O5催化下用KClO3氧化成富馬酸，反應溫度95℃-105℃，反應時間7h，收率81.5%；然後富馬酸在濃硫酸存在下，與甲醇一起加熱迴流，得到DMF，反應時間10h。收率86.0%。（4）馬來酸酐水解異構酯化法。以馬來酸酐為原料，與甲醇在催化劑作用下生成DMF。催化劑有濃鹽酸、鹽酸-磷酸、六水氯化鐵、對甲基苯磺酸和硫脲。鹽酸-磷酸屬於復合催化劑，首先發生水解、酯化反應，得到馬來酸二甲酯，後者再在溴與光存在下異構化才得到產品；用硫脲做催化劑，馬來酸酐首先發生水解異構化反應得到富馬酸，後者在硫酸存在下酯化得到產品。
實例：在100mL燒瓶中加入9.8g(0.1mol)馬來酸酐、8.1mL（0.2mol）甲醇、0.5mL濃演算，加熱迴流1.5h。然後滴加12Ml（0.3mol）過量甲醇，0.5h滴完後，繼續迴流2h。反應結束後蒸出甲醇，稍冷後加入30mL乙醇，加熱使固體溶解，冷卻後析出晶體。兩次產品分別用乙醇、水重結晶一次，得產品12.3g，產率86.2%熔點103-104℃。

『貳』 圖解化學之依拉環素全合成（一）

前情回顧

在上一章節中，我們對依拉環素全合成的逆合成路徑進行了初步探討。現在，我們將深入到從頭合成的具體實施階段，一起踏上這段探索之旅。

真正的挑戰即將開始，讓我們精神飽滿地進入下一環節。

1. INT-1 合成路徑

關鍵中間體INT_1的構建策略首先關注其手性胺特性。異惡唑的構建通常通過羥胺與N-O鍵的形成。文獻Bulletin de la Societe Chimique de France, 1980 提供了可能的合成路徑，涉及羥基脲與乙炔二甲酸甲酯等原料。

2. 化合物2 的合成

從原料出發，設計出化合物2的合成路線，其中富馬酸二甲酯的選擇是基於成本效益和反應條件的考慮。在毫克級反應中，使用AIBN、水和光照，可在7小時內完成溴加成反應，且初期會觀察到放熱現象。

1. 起始原料：異惡唑合成通常由羥基脲和乙炔二甲酸甲酯提供，但成本較高的乙炔二甲酸甲酯被富馬酸二甲酯替代。


2. 溴加成條件：在少量水存在和光照條件下，AIBN作為催化劑進行反應。


3. 反應放熱：溴加成初期異構化導致放熱，文獻A對此有詳細解釋。


4. 淬滅反應：使用無機還原劑如硫代硫酸鈉處理過量溴，注意溫度和濃度控制以防止2的還原。

操作步驟與總結

通過深入的步驟解析，我們了解了化合物2合成中的關鍵步驟，包括原料選擇、反應條件和後處理。至此，INT-1的合成路徑已清晰可見，但實際操作中的細節還需根據實驗室條件進行調整。下一階段，我們將繼續追蹤這一化學旅程，揭示更多的合成秘密。